Prof. Dr. med.
Christian Kupatt
Geschäftsführender Oberarzt
089 4140 2947

Forschung molekulare interventionelle Kardiologie

Forschung Molekulare Interventionen:

Die Arbeitsgruppe Molekulare Interventionen ist an therapeutischen Ansätzen in molekularen Signalwegen von Herz-Kreislauferkrankungen interessiert. Dabei wird ein weites Spektrum von kardiologischen Krankheiten, wie Ischämie / Reperfusion, chronische-ischämische Kardiomyopathie, Herzhypertrophie und genetische Kardiomyopathien, in Großtieren abgedeckt. Als Vehikel für das Eingreifen in pathologische Signalwege werden neben pharmakologischen Agentien auch AAV-Viren verwendet, die das Arbeitsmyokard effizient und langanhaltend bei geringer Aktivierung des Immunsystems transduzieren können. Ischämie / Reperfusion Die rasche Rekanalisation einer verschlossenen Herzkranzarterie ist heute Standardtherapie im Patienten. Allerdings ist diese Therapie zeitsensitiv und verliert ihre Wirkung mit zunehmender Verschlußdauer. Zudem profitiert nicht jeder im gleichen Maß von der Rekanalisation, bestimmte Patientengruppen zeigen größere Muskelschäden und suboptimale Ergebnisse. In Großtiermodellen konnte die Relevanz von Sauerstoffradikalfängern (Thioredoxinen, Hämoxygenase I) gezeigt werden. Weitere Forschungen beschäftigen sich mit den einzelnen Entzündungszell-Arten, die in das Myokard rekrutiert werden, um zur Wundheilung beizutragen. Eine Störung dieser hochkomplexen, orchestrierten Gewebereaktion kann leicht zu vermehrtem Gewebe-Abbau und Vernarbung führen, deren Entstehung möglichst weitgehend verhindert werden soll.

   

Abbildung: Akuter Myokardinfarkt und Revaskularisierung

 

Abbildung: Infarktgröße nach Revaskularisierung und protektiver Therapie

Chronische Ischämie

Neben dem akuten Myokardinfarkt ist die chronische Durchblutungsstörung, verursacht durch ein allmähliches Verschliessen einer Koronararterie, Ursache ischämischer Kardiomyopathien. Sind Interventionelle und herzchirugische Methoden zur Revaskularisierung der großen Herzkranzgefäße erschöpft, bietet sich hier die Option der molekularen Intervention zur Induktion von neuen Gefäßen im Bereich der Makro-Gefäße (Arteriogenese) und Mikrozirkulation (Angiogenese, Arteriologenese). Unser Labor hat in den letzten 10 Jahren Vektoren und Faktoren für das biologische Gefäßwachstum verbessert und im Großtiermodell erfolgreich eingesetzt. Selbst bei vorhandenen kardiovaskulären Risikofaktoren, wie erhöhten Blutfetten und Diabetes mellitus, läßt sich mit aktuellen molekularen Signalen ein solches Gefäßwachstum herbeiführen und eine deutliche Verbesserung der Durchblutung von chronisch minderdurchblutetem Myokard erzielen.

Abbildung: Neubildung von Blutgefäßen und deren Maturierung mittels Perizytenanlagerung

   

From: Nat Commun. 2014 Jun 9;5:3970. doi: 10.1038/ncomms4970.Herzhypertrophie

 

 

 

Abbildung: Mindestanforderungen für eine therapeutische Neovaskularisierung am Beispiel von Thymosin ß4

Myokardhypertrophie :

Das Anwachsen des Herzmuskels stellt häufig eine Reaktion auf Anforderungen des (erhöhten) Blutdrucks (hypertensive Herzerkrankung), der Herzklappen-Widerstände (z.B. bei Aortenstenose) oder anderer, genetischer Konstellationen (hypertrophe Kardiomyopathie) dar. Allerdings ist diese Reaktion in ihrem Ausmaß nicht immer kontrolliert, manchmal erscheint sie überschiessend und führt zu einem Funktionsverlust des Herzens. Durch einen eigens entwickelten Aorten-Stent können wir im Herzen eine Hypertrophie-Reaktion auslösen und in ihren Signalwegen untersuchen. Darüberhinaus bietet dieses Tiermodell die Möglichkeit, neue therapeutische Anätze zur Verhinderung einer überschiessenden Hypertrophie sowie interstitieller Fibrose zu testen.

  

Abbildung: Bludruck induzierte Herzhypertrophie Kontrolle

Genetische Kardiomyopathie

Neben den krankheitsbedingten Veränderungen von Herzstruktur und –funktion gibt es  angeborene Veränderungen von Genen, die Herzmuskelschwäche verursachen. Diese können durch klassische Gentherapie (Ersatz eines krankheitsbedingenden Muskelproteins mit einem korrekten Muskelprotein) behandelt werden. Allerdings sind Limitationen dieses Ansatzes (z.B. durch die Größe des Proteins) gegeben, sodaß sich neuartige Entwicklungen auf die direkte Korrektur der fehlerhaften Gensequenz im Genom fokussieren (in vivo genome editing). Unsere Arbeitsgruppe verfolgt Ansätze, mittels geeigneter AAV-basierter Rekombinasen etablierte Mutationen zu korrigieren. Andererseits können durch örtlich und zeitlich limitierte Rekombinasen-Expression neue Krankheitsmodelle für genetische Erkrankungen entwickelt und untersucht werden.